www4.fsane*.com.br/revista Revista Saúde e* Foco, Teres*na, v. 9, n. 2, art. 1, p. 03-28, mai./*g*. 2**2 ISSN Eletrônico: *3*8-7*46 http://dx.doi.or*/10.12819/r*f.2022.*.2.1 Hepatotoxicidade e Alterações de Exam*s Labor*toriais de Avaliação da Função H*p*tica por F*rm*cos He**totoxicity an* *lterations *f Laborator* Test* t* Assess Li*er Function b* *rugs *alloma Al*ne d* Mello *r*duada e* Farmácia pela Unive*si*ade Federal de S** *oão Del Re* E-mail: palloma.a*ine@hotma*l.com Bruna G*briela Rocha Mes*re *m Ciências Farm*cêuticas *el* Univers**ade Fed*ra* de São João D*l **i E-mail: b*unagabrielaroc*a@*mail.com W*lliam Neves *liveira Mestrado *m Ci*ncias da Saúd* pel* Un*vers*dade Fede*al *e *ão João De* Rei *raduado em Far*ácia pela Universidade Federa* de São João del-R*i *-m*i*: wi*liam*eve**fsj@gmail.com Tha*s *anto* Mendonça D*utora em **ê*cias da Saúde pela Unive*sidad* F*deral de S** J*ão D*l Rei E-ma*l: thayssm.f**macia@gm*il.com C*roline Pe*eira *ominguet* Doutora *m Ciên*ias Farma**uticas pe*a Universidad* Fed*r*l de Minas Gerais Pro*e*sora do *urso de **rmáci* da Universidade Fede*al de S** João Del Rei E-mail: carold*minguet*@ufsj.edu.br Endereço: Pall*ma Ali*e *e Mello Un*versidad* Fed*r*l de *ão João Del Re*, Rua Sebastião Gonçal*es Coelho, *00 - C*a*adour - *ivinópolis - MG Cep: 35*01-296, Bras*l. E**ereço: B*una Ga*riela *o*ha Un*versidade Federa* de S*o João Del Rei, Ru* Sebastião Gonça*v** Co*lho, 400 - Ch*nadour - Divi*ópo*is - MG Cep: 355*1-296, Brasi*. Endereço: William Neves Oliv*ir* Un*versidade Federal de São Joã* Del Re*, Rua *ebastião Gonçalves Coelh*, 400 - Chanad*ur - D*vinópoli* - MG Editor-Chefe: Dr. Tonny Kerle* de Alenca* *odrigues Cep: 35501-296, Brasil. *r**go *ecebido ** 01/0*/20*2. **tima vers*o Ende*eço: Thay* Santos Mend*n*a Unive*sidade Federal de São Joã* D*l *ei, Rua Sebas*ião recebida em *7/**/2*2*. *provado em 18/*3/2022. Gonçalves C*el*o, 400 - *hanadou* - Divinópo*is - MG Av*liado pelo sistema Triple Review: Desk **view a) Cep: 35501-*96, Brasil. Endereço: Carol*n* Pereira *ominguet* U*i*ersidade Federal de São João D*l Rei, Rua *e*astião pelo Editor-C*efe; e b) D*u*le Blind Review (avaliaçã* ceg* por dois av*li*dores da ár*a). Gonçalve* Coelho, *0* - Ch**ado*r - *i**nópoli* - MG C*p: **501-*96, B*a*il. Re*isão: *ramatical, *o**ativa e *e Form*tação P. *. *e*lo, B. G. Rocha, *. N. Oliveira, T. S. Mendonça C. P. *omingueti 4 RESUMO Os pacientes co* disfunção hepática e aquel*s em uso de diversas classes de fár*acos s*o mais suscetíveis ao *esenvolv*men*o de he*a*ite m*dicamentosa devido ao **tab*lismo hepá*ico dos medic*mentos. A avaliação da função do fígado * *eita através da do*agem sérica de enzim*s hepá*icas, bilirrubina*, amônia, albumina, dentre outro*. Contud*, ess*s exames laboratoriai* podem s*frer inter*erência in *ivo o* in vi*ro. Est* revisão da literatura *eve como objetivo a*re*entar os prin*ipais fármacos que p*dem interfe*ir in vivo ou in *itro nos exame* de avaliação da fun**o hepática e o* principais m*canismos responsáve*s *or est* i*terferência. Vários f*rmacos sã* hepatotóxicos, po*end* c**sar como reação *dvers* o desenvo*viment* de hepatite medicamen*os* h*pat*celular, c*lestática ou mis*a. O *so de*tes fármaco* de*e ser *ealizad* co* cautela por pac**ntes que **ssuem disfunç*o *epática, po*end* se* *ecessário o ajus*e *a dose do medicamento ou a *uspensão da *tilização. Al*uns fárm*cos ainda p*de* int*rferi* in vitro na do*agem d*s biomarcadores de *vali*çã* da f*nção hepáti*a, sendo *mpor*a*te que os pro*i*si*n*is da *rea da saú*e estejam *ientes *as interf*rências que os diferen*es fármaco* podem pr*porcionar aos exames l**oratoriais *e avalia*ão da função hepática para a correta *nterpreta*ão e mo**to*amento dos pac*entes. P***vras-c*aves: Bil*rrubina, Doença He*átic* I*duzida *o* Su*stâ*cias * D*ogas, Efeitos Colaterais e Reaçõ*s Adversas Rel**ionadas aos Medi*amentos, Tes*es d* Funçã* *e*ática. ABST*ACT Patie*ts with hepatic *ys*unction and those using di*fer*nt clas*es of drugs a*e more susc**tible t* the deve*opmen* of drug induced liver injury du* to the **patic metab*lism o* d***s. *h* asse*s*ent of *iver functi*n is *on* *y measurin* serum liver enzymes, bilirubin*, am*on*a, albumin, among others. Howev*r, these labo*atory tests can suffe* i* vi*o or *n vitro int*rf*ren*e. **is review of th* l*terature aimed to pr*sent the main drugs t*at *a* interf*re i* vivo or in **tr* i* the liver f*n*tion tests and the *ain *****nisms r*sponsible for this int*rference. Several drugs are hepatotox** and may cau** t*e devel*pment of *ep*toc*l**lar, ch*l*static ** mixed drug *epatitis as an advers* reaction. T** us* o* the*e drugs should be c*rried out *ith c*ution by pat**nts who have *iver dysfun*tion, and it *ay b* ne*e*sa*y to adjust the d**e *f the medicati*n ** discon*inue *se. S*me drug* can s**l* interfere ** vitro ** the measurement of l*ver fun*ti*n assessm*nt biomarkers, a*d it is impo*tant that he*l*h p*ofe*sionals *re aw*re of the inte**e**nce tha* different drugs c*n prov*de t* laborator* tests *o *ss**s liv*r function for correc* int*rpretation an* m*nit*ring ** patients. K*yword*: *ilir**in, Chemi*a* an* D*ug Induced Liver Inj*ry, Drug-Related S**e *ffec*s a*d Ad*er*e Reactions, *iv*r F*nctio* Tes** *evista S*úde em Foco, *ere*ina, v. 9, n. 2, art. 1, p. 03-28, mai./ago.2022www4.fsanet.com.*r/rev*sta Hepatotoxicidade e Alte*ações de Exames Labor*toriais de Avaliação *a Função *epática por Fárma*os * * INTROD*Ç*O O fíg*do part*cipa de i*úm*r*s *tivi*ades vit*is p*r* o org*nismo, dentre ela* a síntese, arma*enam**to me**b*lis** de dive*s*s subst*ncias. A importân*ia *o ór*ão * exig*u o *esenvolvimento de técnicas lab*rat**i*is que avaliem a *u* função po* *eio da dosagem de *iomarcador*s. A lesão hepato**lular p*de *e* mens*rada at*av*s *a dosag*m sérica das enzim*s alani** aminot**nsfe*ase (ALT), asp*r*ato amin*transfera*e (AST), glut*ma*o desidro*enase (GL*H) e la*t*t* desidro*enase (LDH). J* a col*stase hepática pode ser avali*da por meio d* do*age* das *ilirrubi*as e da* enzi*as gama-glutamil transferase (GGT) e *o*fatase alcal*na (PAL). Na lesão he*atoce**lar c*ônica ainda oco*re r*dução ** capacidade de sín*ese *o fígad*, *esultando e* redução do* níveis sérico* d* albumina e d* pro*r**bina(1). Al*uns fármacos são p*tencialme*te he*at*tóx*cos, e o quadro *lín**o da *esão pode ser de*de um su*il au*ento s*r**o de enzimas até a falência hepática. Esse ef*ito hepat*tóxico d*pend* de divers*s *ato*es, tais co*o idade, *ex*, gené**ca, u*o abusivo de *lcoo* e o**ras su*s*âncias le*iv*s ao fígado ou ainda pode ser de origem idiossi**r*tica. O tra*a*ento *a lesão hepática in*uzida por med*came*t*s é e**e*cialmente de su**rt*, sendo nec**s*ri*, n* maioria *os c*s*s, a s*spen*ão do uso *o medi*amento(2). A hepatite me*icamentosa é i*entific*da nos três pr*meiros me*es desde * início ** administração *o fá*maco em dos*s usuais. De acord* com o quadro *línic* * os níveis das enzimas hepáticas, ela pode ser subdividi** em he*ato*elu*ar, colestática ou mista. O tip* hepat*celular é caracterizado por predom*nio *e e*eva*ão d*s enzima* ALT e AST, enquant* *ue no * * *o coles*ático ocorre **ev*ção predomi*ante da enzi*a PAL das bilirr*binas. É e mais co*um o desenv*lvim*nto da doença h*pática cr*nic* em paciente* que aprese*tam a hepatite m*dicamen*osa *o tipo colestático o* misto, c*nt**o, a *ravida*e d* lesão é maior *o ti*o hepatocelular(3). A**m desta interferênc*a i* vivo, também conhecida c*mo rea*ão adver*a d* organismo ao m*di*amento, alguns fármacos podem in*erfer*r in *i*ro no* *xames *a*or*toriais de a**liação das enzimas he*át*cas dos demais biomar*a*ores da função e hepát**a, *e*do import**te con*ecer quais med*ca*entos ca*sam esse ti*o de i*terferência para a correta interpretação dos resulta*os *os ex*mes la*o*atoriai*(4). N*ste contexto, este *rabalh* *eve como objetiv* a*resen*ar os princip*is fármaco* que po*em inter*erir in vivo ou in v*tro *o* ex*mes de avali*ç*o da funç*o hepática e os princi*ais mecanismos respons*ve*s po* es*a interfer*ncia. Revi*ta Sa*de em Foco, Teresina, v. 9, *. 2, ar*. 1, p. 03-28, mai./ago.2022 *ww*.fsanet.co*.br/*evista P. A. Mello, B. G. Rocha, W. N. *livei*a, T. S. Mendonça C. P. Domingueti 6 2 METO*OLOGIA Esta re*i*ão *a literatura foi *ea*izada por *ei* do levantamen*o de p**l**ações científicas naciona*s e internacion*is sobre a interferência de med*ca*entos em *xames laboratoriais bioquímic*s de ava*iaç*o da fun**o he*ática. Fo*a* utiliz*da* pal*vras-chave*, tais co*o: *nt*rfe*ência medicamen*osa, interferên*ias in vivo, interferência* i* vit*o, funçã* hep*tica *nterfer*ntes, hep*t*toxicidade induzida por fármac*s, l*s*o he*ática induzida *or fármacos, d*nt*e *ut*as, p*ra p**qu*sa dos art*gos *ientíficos nos ban*os de dados Scielo, Pubme* * Google Ac*dêmico. Diretr*zes ***alizada* e l*vros também foram u*ilizad*s para busc* de i*for*aç*es rele*ante*. 3 RESULTADOS E DIS*USSÕES 3.1 Medicamen*os que i*terfe*em nos exames de avali*ção da função hepática As Tab*las 1 e 2 ap*esentam os princi*ais medicame*tos *ue i*ter*erem in viv* * in vitro, respe*tivamente, nos exames la*oratoriai* *e av*liação d* função hep*ti*a. Tabel* 1 - Princ*pais fármacos hepat*tóxicos e seus r*spect*v** me*ani*mos d* *epatotoxicidad* Mec**ismo de Hepatotoxicidade Acúmulo de *lúor nos hepatócit*s Acúmulo de *etabólito* hepatotóxic*s *cúmulo do *árma** nos he*a*ócito* Adenomas e carcinomas h*p*t**** devi*o à formação de deri*ados 17- *lq*ilados Diminuição *a exp*e*são do gene mrp2 que codif*ca *m transp*rt**or d* membrana canalicular d* bili*r*bina Diminuição da se*reção *e áci*os biliares *o*nç* *eno-o*lus*va hepática Esteatose hepática Estea*ose m*crovesicula* Estim*lação da sínte** da* enzimas hepát*cas Estresse ox*dativo Medicamentos Fluor*cito**na Agomelatina, antidepress*v*s tr*cícli*os, bupropriona, cetocon*zol, ciclo*porina A, clopidogr**, cotrimoxa*ol, diclofenaco, dissulfiram, inibido*es da enzima conversora de *ngiotensina, isoniazid*, ivermectina, metildop*, metro*idazol, parac*t*m**, *ulf*nam*das Anfo*ericina B Esteroides anabolizantes Ácido fusíd*co *strogênio, fibratos Bu*ul*an, ciclofosfamida, dacarbaz**a Estro****o *mioda*o*a, di*anosina, line**lida, tetr*ciclin* Topira*at* Albendazol, ci*platina, mebendazol, met*trexa*o, n*mesulida, tamoxi*eno Revi*t* Saúde *m Foco, Teresina, *. 9, n. 2, art. 1, p. 03-28, mai./ago.2022www4.fsane*.com.b*/revi*ta Hep*tot*xicidade e A*teraçõe* de *xames Laboratoriai* de Avaliação da Função He*áti** por Fármaco* Est*esse *xi*a*i*o mi*o*ondrial Feni*oína, fenobar**tal Fo*maç** de anticorp*s antinuc*eares Minocicl*na Inib*ção da *nzima aldeído Dissulfiram *e**drogenas* Inibi*ão das en*imas *o *itocromo P450 Agomelatina, a*ti***ressivos tricíclic*s, cimetidina, eritro*i*ina, fluc*nazol, f*uoxet*n*, *ri*eofulvi*a, halop*ridol, itraco*azol, ***artana, *irazinamida, rifam*icina, te*binafina, trole*ndomi*i** Inflamação dos d*ctos b*l*ares Ranitidin* Ligaçã* com compo*tos nitroso-alcan*s, Eritromicina, troleandom*cina causando necrose Meca*ismo desconhec*do Ácid* nicotí*ico, *citretina, ast*mizo*, a*atiopri*a, baclofeno, benzilpe*i*ilina, b*guan*da*, carbamazepina, c*rvedilol, cetirizi*a, cipr*floxaci*o, c*proterona, clindamici*a, cloran*enic*l, *lorprom*zina, d*pto*icina, enoxaparina, fen*x*me*ilpenici*ina, f*naste*ida, flucitosina, fluclox*ci*ina, flutami*a, *epar*na, levo*op*, lev*floxacino, metimaz*l, moxifloxacino, n*ltrexona, oxat*mida, proclorper*zina, propilti*u*acil, propranol*l, ritonavir, *erf*nadina, tic*opid**a, trovafloxacina Precip*tação como *omple**s de s*l de Ceftriaxo*a cálcio Reaçõ*s imunoalérgicas Abacavir, alopu*inol, amoxicili*a + ácido clavulânico, bloqueadores de canal de **lci*, *esflurano, enflurano, e*ta**nas, f*bratos, halotano, hidralazina, inibidores de anidrases carbônicas, i*of*u*ano, *evirapina, nit*o*urantoín*, pro*ainamida, quinidina, sulfonamida*, sulfonilureia, varfarina Sob*ecarg* h*p*tica Ácido *al*roico, benzodiazep*nicos, ibupr**eno 7 Tab*l* 2 - Principa*s fár**cos que podem causar *n*erferência in vitro nos m*rca*ores de avaliação da funçã* hepá*ica e os *ecanis*os responsáveis pela interferência Resposta Diminuição de albumin* Diminuição de bili*rubina *um*nto de *i**rr*bin* Fármaco Ácido acetilsalicílico *enic*lina Ácido *scó*bi*o, *afeína, cloreto de sódio, nitr*to d* s*di*, Fena**pi*idina, levodo*a, met**dopa, ri*ampicin*, te*filin*, tirosina Propranolol *u**ato ferroso Meto*rex*to Isoprot*renol Dextrano, novobioc*na *ec*nismo Interferência n* reação co* Dye Bindin* Capacity para dosagem de album*na In*erfer*nci* no método ver** de bromo*res*l para dosagem *e albumina Inte*ferência na r*ação di*zo para d**agem de bi*irrubina Interferê*cia n* re*ç*o dia*o p*ra dosagem de bili*rubina **terf*rência ** método Jendras*ik * Gro* pa*a dos*gem *e bi*irrubina *eca*ismo desconhe*ido *nterferência *a d*sagem de bilirr*bina pelo *nalisador Ko*a* Ektachem Inte*ferência na dosage* de bil*rrubina pelo an*lisador sequencial **ltiplo *nter**rência na r*ação *iaz* para d*sagem de bi*irr*bin* Revista Saúde em Foc*, T*res*na, v. *, *. 2, art. *, p. 0*-28, m*i./ago.2022 w*w4.f*anet.c**.br/rev*sta P. A. Mello, *. G. Roch*, W. N. Ol*v**ra, T. S. Mendonça C. P. ***ingu*ti 8 Dimin**ção de ALT A*mento de ALT Diminu*ção de *ST *u*ento de *S* *iminuiçã* de PAL Dim*nuição de L*H Ácido 4-aminossalicílico D*piron*, Suramina **ido ac*ti*salicílico, ácido a*córb*co ib*profeno Erit*om*cina, metronidazo*, paracetamol Ácid* *-aminossalicílico *cido asc*rbico, *etronida*ol Ácido 4-amino*salicílico, fen**zina, levodopa, *etil*o**, par*c*t**ol, t*lbu***ida Eritromicin* Ácido ascórbico, metron**azol Ácido ascó*bico Interfe*ência na d*sagem d* bilirrubin* pelo analisador ACA DuPo*t Interferên**a na dosagem de ALT pelo *nalisador Kodak Ektache* Int**ferênc*a em métodos colorim*tricos para dosagem de A*T Interferênci* em m*todos c*lorimétricos p*r* *osagem de AL* Interferência na dos*gem de ALT pelo analisador sequencial múltiplo I*t*rferência em mé*odos colorim**r*co* para **sagem de AST Interfer*nc*a na dosagem de AST pelo ana*isad*r sequencia* múltip*o *nterferência em métodos colo*im*tricos para d*sa*e* de AST Int*rferência em **todos **l*rimétricos p*ra dosagem de PAL Interfe*ê*cia *m méto**s colorimétricos para dosagem *e LD* ALT = al*nina *minot**n*ferase, AST = aspartato aminotransfera*e, *GT = gama gl*tamil*r*nsferas*, L*H = lactato *esidrogena*e, PAL = fosf*tase alca*ina 3.2 Antialcoólico* O ál**** quando i*gerido é conv*rti*o n* fígado em acetaldeíd* pela a**o da enzima álcool desidroge*ase. Logo após o processo, a **deído d*sidrog**a*e *onverte este *cetalde*do em a*e*at*. C*ntudo, o u** do medicamento *is*ulfiram *nibe a enzima aldeído desidr*gen*se, o qu* r*su*ta no acúmulo do a*e*aldeído no *ecido hepáti**, podend* comprom***r a função do f*g**o. Al** dis*o, o fármaco é meta*ol*zado em diss*lfureto de car*ono, composto hepatotóxic* *ue, tamb*m, *ode *om*rometer a função hepática co* aumento sérico de ALT, AST e GGT(5). O *r*tamento c*m doses ele*adas de naltre*ona, outro me**camento antial*oólico, pode aume*ta* os ní*eis séricos de ALT, AST e bilirr*b*na, indicando lesão no fígado por mecan*smo de*conhecido(6). 3.3 *n**agregantes pl*qu*tário* * a*ticoagul*ntes O us* de antiagr*gantes **aqu*t*rios, como a ti*lop*di*a pode causar hepat**e colestática com *umento sérico de *AL, GGT bilirr*bina(7). J* a b*otransform*ção e *o clopidogrel at*av*s do sistema citocromo P450 o*igina c*mpostos hepatotóxicos, causando, assim, lesõe* he*át*cas e aumento dos níveis séricos de ALT, AST, G*T e LDH (8). Rev*sta Saú** em Foco, Teresina, v. 9, n. 2, art. 1, *. 03-*8, mai./ago.2022w*w*.fsan*t.c*m.br/revis*a Hepat*toxicidade e *l*erações d* *xame* Laborator*ais de Aval*a*ão da F*nçã* Hepática por Fár*acos 9 Os an*icoagulant*s ta*bém podem interferir na função hepática. * var*arina, por exemplo, induz a diminuição dos nív*is sérico* d*s fatore* I*, VII, IX e X *a coagulação * das proteí**s antico*g*lant*s C S e ao compr*meter a conve*são cícl*ca da vitamina K. Além disso, p*ovoca reações de h*per*en*ibilidade nos hepat*citos d*se*ca*ea*do aumento dos níveis sérico* d* bi*irrubin*, ALT, AST e GGT(9). Além diss*, o us* de e*o*aparina pode *um*ntar os n*veis sé**cos de AL*, A*T e, principa*mente, de LDH, por mecan**mo desconhe*ido(10). A hepari*a tamb*m ca*sa lesão no fígado com aume*t* dos me*mos *iomarcadores *or m*canismo desc*nheci**(11,1*). 3.* **tiep*lép*i*os A m*tabolização do ác*do val*roico acontece quase que totalmente no fíga*o, o qu* so*recarrega o órg*o, poden*o resul*ar e* fa*ência hepática com a*mento *os níveis séricos, principalmente de AL* e AST. Esse efeito colateral pod* ser r**ersível ou não, dependendo do es*ágio da lesão(13). Já a carbamazepina eleva os níveis s*ricos de PAL, AL* e AST e *sti*ula a **op*ose **lular. Al*m disso, he*atotoxicidade do fármaco está a relacionada à colestase *ntra-hepátic* *rôni*a por comprome*imento dos ductos e infiltrado in*lamat**io, já que so*re, pr*ncipa**ente, *etabolização hepá*ica(14,15). A hep*totoxicidade decorrente do u* * *e fenitoína * *enobarbital, que são antie*i*éptic*s aromát*co*, está associada à formaç*o de areno-óxidos durante a metabo*ização he*átic* *os fármacos. Est*s metabólitos tóxicos causam um *stresse ox*dativo nas mitocôn*rias resultand* na **ibição da prod*ção de ATP, diminuição *o pote*cial *e memb*ana e comprometimento d* c*ptação celular de cál*io, promovendo dano tecidual h*pá*ico com aume*to dos n*veis séricos de PAL e *GT(**). Além diss*, de*e-se monito*ar a fu*ção hepática durante uso d* t*pi*amato, *á q*e fármaco es*imula a síntese de **T, o o *S* e PAL, aumen*and*, assim, seus n*veis séricos(17). 3.5 Ant*bac*erianos A hep*totox*c*dade da fenoximetilp*nic*lina está relacionada à sutil *oles*as* associa*a à hepatite *guda com aumen*o d*s ní*eis sérico* de *L* e PAL. *lém disso, a combinação de ini*id*r de *eta-l*c*amases *ulfabactam *om benzil*enicili*a *u ampicili** pode causar co*estase severa e per*istente co* aum**to de ALT, AST, PAL e LDH. Cont*do, dentr* *s penicil*n*s, a *luclox*c*lin* é a mais hepatot*xica. O tratamento com o fármaco por Rev*sta *aúde em Foco, Teresina, v. *, *. *, art. *, p. 03-2*, mai./ago.2022 www*.f*an*t.com.br/revista P. A. Mello, B. G. Rocha, W. N. Oliveira, T. *. M*ndonça C. P. Domingueti 10 mai* de quatorze *ias e* pac*entes com idade igual ou s*perio* a cin*uenta e c*nco an*s e pré-disp*siç** gené*ica são *a*or*s *e risc* para * injú*ia hepática com aument* *érico *e *LT, AST e PAL(18). *s penici*inas ainda i*terferem n* método verde de bromocres*l para a *osa*em de alb*mina, r*su*tando em f*lsa diminuição *os níveis de albumina(*9). Alé* disso, a *ombinação entr* a amoxicilina e o ácido cl*vulâni** dese*cad*ia uma reação imu**alérgica, resultando em lesão c*lestá*i*a com aumento sérico de A**, AST, PAL e LDH(2*). A colestase é o efeito adverso hepático mai* comum deco**ente ao uso de c*fa**sporinas, result*ndo em aumento *o *em*o d* *ro*romb*na e *os n*veis sé*icos ** bilirrub*n*, AL*, AST, PAL e LDH. O m*ca*ism* não é totalme*te elucidado, contudo sab*- se que a hipe*sensi*ilidade pro*e*iente d* fármaco se asseme*h* à causada pelas peni*i*inas. A c*ftriaxon* é a cefalo*pori** que *e d*sta*a, **ndo hepatotóxica *evido à sua precip*tação no teci*o hepát*co como com**exos de sal de cálcio(18,21). O *feit* tóxi*o das t*trac*clinas é associado * s*a administra**o intraven*sa, *odendo causa* est*a*ose **crove*icular com aumento sérico de AST * ALT. A reação é *evida * i*i*ição da beta-oxi*açã* *e á*idos graxos na mitocôndria de cé*ulas hepáticas. O* derivados das t**racic*inas também *ão *epatotóxicos, *oden*o eleva* os níveis sérico* de *AL e bilirrubi*a, alé* *e AL* e AST. A mi*ociclina *nduz * *orm*ção de anticorp*s antinuclear** e aumenta o* níveis séricos de gama-globul*na, man*fe*tand* sintomato*ogi* semelhante * hepatite au*oimune(18,22). Dentr* as quino*onas, o *ip**floxacino, o levo*lo**cino * o moxifloxaci**, mesmo aprese*tando baixo risco de c*mprom*timento *epático com *ecanismo *esconhec*do, podem aum*ntar *s n*veis *éricos *e AL*, *ST, L*H, *AL * bilirrub*na. J* a trovafloxa*ina aumenta os níveis dos mesmos biomarc*dore* hepáticos, contudo promove ne*ros* ** tecido(18,23,2*). Há relatos de colestase, com aumento sérico de ALT, AST, GGT e bi*irrubina, co* icte*ícia, *e*or*ente do uso de c*oranfenic*l, send* *ue o me*anism* é des*onhecido(19). A lesão hepáti*a dec*rrente d* *so de sulfonamidas oc*rre a*ravés de um *ro*esso imunoalérgico. A *cetilação do *árm*co é l*nta in vivo, propor*i*nando sua metaboliza*ão em *ias alterna*ivas, promove**o o efeito hepatotóxico co* *ume*to sérico d* ALT, *ST e PAL. O *etabolism* do cotrimoxaz*l *nvolve *eu* derivados rea*ivo* e l*n*óc*tos TCD8, se*do que a ac*ti*açã* lenta *o f*r*aco é desviada para a via do citocromo *45*, *ume*t*ndo a incidência *e efeitos *óxicos *om aumento de GGT, além de PAL, AST e ALT(18). Revis*a Saúde em Foco, Tere*ina, v. 9, n. 2, art. 1, p. 03-2*, mai./ago.202*w*w4.f*a*et.com.br/revist* *epa*ot*xic*dade e Altera*ões *e Exame* *aborat**i*is de Avaliação da Função Hepática por Fármacos 11 O e**ito hepato*óxic* dos mac*olídeos está a*sociado à *ig*ção ** fármaco *om o grup* *eme do citocromo P450 forman*o complexos estáv*is que inibem ativid*de d* a *itocrom*, sendo que a eritromicina e a tr**e*ndomi*ina a**esentam m*ior e*eito inibitóri* **an*o compa*ad* aos de*ais macrolíde*s. O ou**o mecani*mo que confere *oxi**dad* à *las*e é a ligação do fármaco com compos*os n*tr*so-*lcanos **e**n*es em proteínas, c*usando necrose h*p***c* e *umento *érico d* bilirrubina, ALT, AS* e PAL(18,25,26). A *ri*romicina também interfere em mé*odos colorimétrico* que utilizam di*i*ro*enil- hidrala*ina ou sal de diazô*io para dosa*em de A*T e AST, aum**tando falsame*t* seus *íve*s(27). A hepat**o*icidade da i*oniazida, f*rma*o *nt*bacilar u**lizado *o tratam*nt* da tuberculo*e, é relac*ona*a ao *olimorf*smo da N-acetiltransfera*e 2 present* em pacientes *om * fenóti*o. Pequena porç*o da is*niazi*a s*fr* hidró*ise espo**ânea, for*ando ácido n*cotínico e hidrazina at*av*s da via d*s acet*lador*s le*tos, poden*o de*envolver n*cro*e hep*t*cel*l** po* comp*o**tim*nto do pro**ss* de destoxificação d* f*rmaco. Já * *ecros* hepat**elular devido ao uso *e pirazina*ida é decor*ente da inibiçã* das **oenzimas do citocromo P450. Já a rifa*pi**na inibe o citoc*omo P4*0 ao se li*ar ao recept*r pregnano X, originando c**p*exos ativ*s que atuam no *NA celular. Sen*o assi*, a rifampicina inibe * metabo*i*mo d* fármacos que são metabo*iza*os pe*o citocr*mo P4*0. O u*o dos *ármacos citados *umenta os níve*s sér*cos de ALT e AS* d*vid* à necrose hep*to*elular(18,28,29,3*). Outro **e**o da rifampicina é a *nterferência na r*ação *iazo, *esultando no falso aum*nto d*s níveis de bilirrubin*(27). A lesão hepáti*a *ecorrente *o us* de nit*ofu*antoína *corre atr*vés de um processo *munoalérgico no qual o f*rmac* se liga a proteín*s plasmáticas, forma*do pseudo-ha*t*nos e de*enca*eando a h*perse*sibilidade c*m eleva*ão dos ní*eis séricos de bil*rrub*na e PA*(31) . A esteatose mi*rovesicular p**veniente da linez*lida é devido à diminui*ão da *eta- *xidação de ácidos graxos na mitocôndria das células hepáticas, se*do que e*sa alter*ç*o funcional da organela *od* induzi* acidos* látic* n* pacien** e aumento sér*co de ALT e *S*(18). O prin*ipal efeito ad*erso do ácido fusídico * * hi*er*ilirrubinemi* *evido a reaçõe* colest*tic*s induz*das pelo fármaco através *a di*inui*ã* da ex*r*ss*o do gene mrp2 he*ático, que codifica um tra**po*tador da m*mbran* can*licular de bil*rrubi*a(18). Há p*uco* rela*os sobre o ef*it* hepatotó*ic* da dapto*icina, co*tudo s*be-s* que está rel*cio*ado a* a*mento dos níveis séricos de ALT, *ST e PAL decorrente da *njú*ia hepática ca*sada pelo fármaco(18). O uso d* cl*ndamicina pode causa* colestase isolada *u Revista Saúde em *o*o, Teresina, v. 9, *. 2, a*t. 1, p. 03-28, mai./a*o.2*22 www4.fsane*.c*m.b*/rev*s** P. A. *ello, B. G. *ocha, *. N. Oliveira, T. S. Mendonça C. P. Domi*gu*ti 12 com l*sã* hepatocelular atr***s ** meca*i*mo desc*nh*cido, s*ndo q*e independen** do *fe**o h* aumento de AL*, AST e *AL(*4). A nov*biocina aumenta fal*amente os *íveis de bilir*ubina ao interfer*r no test* col*rim*trico baseado na reação diazo. Já o ácid* 4-aminossalicílico interfere n* méto*o *CA DuPont e n* analis*dor se*uenc*al múltipl*, *esultando em falso au*ento dos nívei* de bilir*ubina e de ALT e AST, r*spectivamente(27). 3.6 Antipar*sitário* A *o*icidade do* ant*para*itários é de*ido à sua c*p*cidade de síntese *e espécies re*tivas *e oxigênio. O alb*ndazo* au*e*ta *rad**i**mente a lipoper*xidação tecidu*l duran*e o trata*e**o, resultando em aumento d*s níveis séricos de ALT e *ST. Já o *eb*ndazol mantém a lipoperoxidação constante e aumenta tra*s*toriamen*e os *íve*s de PA*, a*ém *e AST e A*T, de modo que o albendazo* é ma*s hep**otóxico. Al*m dis*o, o u*o do* fármacos acar*eta diminuição dos *í*eis hepáticos de glutation* reduzida, de *lutatio*a **tal e a*ment* da glutationa oxid*da as**ciada à p***ução de espé*ies *eativas do o*igênio(32,33). A megal*citose hepática decorre*te ao uso de ivermec*i*a é associada a metabólit*s hepatotóxico* do fá*mac*, os quai* elevam os nívei* de ALT e AST(33). Doses elevad** d* s*r*mina interf*rem n* **todo *odak Ekt*chem, di*inuin*o fal*amen*e *s ní*eis *e ALT(27). 3.7 Imunossupressores O efe**o tóxico mais grave prove**ente do uso de azatioprina é a hiperplasia nodular regener*t*va h*pática. O mecanismo é desconhe*ido, contudo *abe-s* que há *um**to dos n*veis sér*cos *e AL*, AST e PAL(34). * ac*mulo dos metab**itos da ciclosp*rina nos hepatócitos resulta no *esenvolv*mento de colestase com *umen*o *** níveis séricos de A*T, AST, PAL, *GT e bili*rubina(35). *.8 A*ti-infla*atór*os não esteroid*is A hepatotoxicidade p*oveni*nte do u*o d* sa*icila*os é d*se dep*ndente, sendo que * mecanismo *e *esão hepática caus**o pelo ácido acetilsalicílico é dife**nte *os demais R*vi**a Saúde em Foc*, Teresi**, v. 9, n. 2, art. 1, p. 03-28, mai./ago.202*w**4.fsanet.c*m.br/revis*a Hepatoto*i*idade e Alterações de Exames Laborato*iais de Avaliação da Funç*o Hep*tica por ***maco* 13 salicilatos. Ele é convert*do por *idrólise a ácido salicílico que, por *ua vez, origina o ácido *arboxíl**o. Este é transformad* nas mitocô*dr*as em salicil-coenzima A que atua inibi*d* * oxidaçã* de ácid*s **axo* de cadeia l*nga, d*senvolvendo, assim, esteatos* microve*ic**ar *om aum*nto sérico de ALT, AST, PAL e do t*mpo de prot**mb*na(36). Out*o efeito do áci*o acet*ls*licílico * a *eação com *y* B*nding Capa*ity, diminuindo falsam**te o* níveis de albumina na am*st*a. Além diss*, *n*erf**e *m mét*dos *olori*é*ricos para dosagem de A*T, resultan*o em *a*sa diminu*ção d*s níveis des*a enzima h*pática . (27) A o*id*ção do grupamento fenólico *o diclof**aco origina me*a*ólitos ativos que se ac*mulam no **cido e lesam os h*patócitos, resultando no aumento s*rico de AS*, ALT, PA* * LDH(37). Ou*ro exem*lo é a *i**sulida. O seu uso i*disc*imi*ado *ode acarret*r *e*ão hepatocelular o* coles**t*ca com aumento dos níveis séricos de ALT, AST e PAL dev*do ao acúmu*o do *ármaco na regiã* h*pat**il*a*. A nime*ulida reduz o potencial de *ção da membrana mitocondrial a*ravés *a doação d* p**t*ns, *e*u*tando no aumento da resp**açã* celul*r com con*umo excess*vo de AT*, aumen*o de cálcio int*acelular e de espécies re*tivas do *xigên*o, promovendo estr*sse oxidativ* mitoc*n*rial e, *ons***entemente, les*o hepática(3*). A metaboli*ação do ibuprofeno o*orre por *eio do si*tema citocromo P4*0, sendo que o uso crônico *ode *omprometer o *ecid* hepático *om *um*nt* dos níveis séricos de ALT, AS*, LDH e PA*(39). O fármac* também i*terfere em m*todos color*métricos para dosagem *e ALT, diminuind* fals*mente seus *íveis(27). A int*xicaç*o pel* uso de para**tamol * a principa* causa do *es**volvim*nto de in*uficiênc*a hepática. Na so**edose há saturação d* *rocesso metabólico do fármaco e *xces*o da sín*ese de N-a*etil-p-b*nz**uinon*imina, que é um *r*du*o t**ico do metabolismo do *ar*cetamol, *endo que * acúmulo d*ste lesio*a os hepatócitos irreversivelmente, aume*tando os **veis séricos de bi*ir*ubina, LDH, A*T, AST e do *empo de *rotr*mbina. Outro mec*nis** para *ua h*pa*otox**idade é a ativação exc**ente do citocromo P450 *o associá-*o a fá**acos *ue tamb** são *etabolizados pelo sistem* (*0). O paracetamol a*nda *ume*ta f*lsamente os níveis de ALT por interf*rir em méto**s colorimét*icos e ** ní*ei* ** AST por alt*rar * grau de arraste do m*t*do analisador seque**ial *últi**o(27). Ad*cional*e*te, doses elevadas de dipiro** pod*m interferir no método Kodak Ektac**m p*ra *osage* de AL*, r*su**ando na fa*sa *imi*uição *os *íveis da e*z*ma hep*tica (*7) . Revista Saúd* *m Foco, Ter*sina, v. 9, n. 2, a*t. 1, p. 03-28, ma*./ago.2022 www4.*sanet.c*m.br/revista P. A. *el*o, B. G. *ocha, W. N. Oliveira, T. S. Men*onça C. P. Domi**ueti 14 3.9 Anti***plásicos O tamoxif*no, fárma*o utilizado no **atamento *o *â*c*r de mam*, a*tera a a*i*idade *itoc*ndrial inibindo a *ran**erênc*a de elétrons, *iminuindo a oxidação de ácido* graxos e estimulando a l*po*eroxidação e a sínte*e de espé**es re**ivas de oxigê*io. Esse es*res*e oxida*ivo causado p*lo f*rmac* *e*ulta em l*são *epát*ca com aumento *os níveis séricos de ALT, AST e *GT (4*). O uso *e cispl*tina pode aumen*ar os níve*s séri*os de ALT e A*T, sendo que * *fe*t* é dev*do à dimin*i*ão d* rela*ão entre * g*utati*na r*duzida e a oxidada, o que *esulta e* estresse oxidativ* dos hepat*c*tos e, consequent**ent*, apo*tose(42). 3.10 *nes*ésico* A hepatite causa*a pelo halotano está associada * interação entre o* metabólitos do fármaco com as enzimas do sistema *itoc*omo P45*, formando hap*en*s e desencadeando r*ações *munoalérgicas. O mecan**mo se *plica ao enflur*no, desflurano * i*oflura*o que também são an*sté*icos inalatórios, *ontudo *ada qual com os seus metabólitos es*ecíficos. Est** *ármacos a*men*am transito*iamente os níveis sé*i**s de ALT * AST(43). *.*1 Antips*cóticos O *so de **orp*omazina p*de **usar colestase hepat*cana*icular com aumento sé*ico de bi*irrubi*a, AL*, AST e PAL através de u* *ec*nismo desconhecido. Contudo, sabe-se que o comprometimento enzim*tico no proces*o de sulfoxidação é um f*tor de risc* para o desenvol*ime*to *o efeito(37) A*ém disso, a clorpromazina apresenta . em sua estr*tura a fenotiazina, a qual é respons**el por interfe**r in **tr* na dosa*em de bilirrubin* po* meca**sm* desconhec*do, resul**ndo e* fal*o-*o*iti*o o* em val*re* f*lsame*te aumentados de bilirrubina(44). O* metabólito* do halo*eridol comp*tem com o p*óprio fármaco pelos sítios d* li*ação das enzim*s do *ist*m* ci**cromo P4*0. O *feito imp*de a met*bolizaç*o do restante *o fármac*, desenca*e*ndo lesão hep*tica com aument* dos ní**is de ALT, AS*, GGT e bi*irrubina(45). Revista Saúde *m *o*o, Teres*na, v. 9, n. 2, ar*. 1, p. 03-28, mai./ago.2022**w4.*sanet.*om.*r/*evista Hepatoto*ic*dade e **tera*õe* de Exam*s Laborator*ais ** Avaliação da Funç*o Hepática po* Fárm*cos ** 3.12 Antifún*icos A gr*s*of*lvina in*be * l*cus CYP*A do cito*romo P4*0, co*promet*ndo o sistema microssomal hepáti*o e l*sionando o* hepa*óc*t*s por pr*c*ss* hepa*ocelu*ar, com aumento de ALT e AST, ou por processo colestático, com au*e*to de b*lirrubi*a(19,46). Já a an*oterici*a B é um antimicótico que se acu**la no fí*ado, les*onando os h***t*citos e *umentando o* nívei* séricos de ALT, *ST, PAL e LD*(47). A terbinafina, junt*mente com * i*raconazol, compromete a m*tabolizaç*o hep*tica de diversas substân*ias a* ini*ir *nzimas associadas ao sistema citocromo P*50. O itra**na*ol é relacionado *o surg*mento de ne*rose c*n*rolobular, causand* aume*to séric* de AL*, AST, *AL e bilirrubi**, enq*an*o qu* a terb*nafi*a a*men*a sig*ificativamente a bil**rubina(38,47). O flucona*ol é um *ompo*to azólico **e aprese*ta h*p**otox*cidade, au*e*t**do os n*veis **ric*s de *ST, ALT, PAL e bilir*ubina, poi* altera * a*ividad* do s*stema ci*o*romo P450(48). ** o metabol*s*o d* cet*conazol, outro fármaco azóli*o, *ri*in* diald*ídos que *ão h*patotóxicos, res*ltando e* insufic*ência hepáti*a com *um*nto dos níveis sé*icos de ALT, AST, PAL * *ili*rubina(19). A presença de átom*s d* *lúor *a estrutura química da fl*cit**ina lesiona o teci*o hepático ao tra*spassar a memb*ana dos hep*tócit*s e acu**lar-se, pod*ndo aumentar pr*nci*almente o* nív**s sé**cos de ALT e AST(46,4*). Dentre *s ef*itos adv*rsos d*c*rrente* ** *so de metronid*zol, está * aume*t* dos nív**s séri*os de ALT, *ST e PAL devido ao acúmulo de metabólitos t*xicos n* tec*do **p*tico, alterando a pe*m*abilidade membranar dos hepatócitos e, consequentemente, favorecend* a lib*r*ç*o das en**m*s para a c*rr*nt* s*n*uínea. Cont*do, esse aumento enzimático pode ser mascarado se * dosage* f*r realizada através de t*stes baseado* na o**r*edução de d*nuc*eotídeo nico**nami*a *denina, já que os p**o* d* abso*bância do fármaco * do din*cleotídeo ni*oti*amida ad*nina re*uzido são i*uais em *H neutro(*0). 3.13 Antimetabólitos O us o pr*long*do do metotre*a** pode c*usar fibrose e es*eatose hepát*ca, progredindo para a cir*ose *m alguns pacient*s. O e*ei*o ocorre *través do estre*se oxidat*vo *ue o *ármaco ex*rc* no* hepatócitos em que há a*men*o do p*ocesso *e *ipoperoxidação e de espéc*es reati*as *o oxi*ê*io, resultando t*mbém em au*ento dos nívei* séri*os de GGT, ALT e AST (38,5*,52,53). O metotre*ato ainda in*erfere *a dosagem de bili*rubina *elo e*uipamen*o K*dak E*tachem, o que r***lta no falso *ument* dos nív*is de bilir*ubina(27). Revista Saú*e em F*co, Te**sina, v. 9, n. 2, *rt. 1, p. *3-28, mai./ago.2022 www4.fsa*et.c*m.br/revis*a *. A. Mell*, B. G. R*c*a, W. *. Olive*ra, T. S. Mendonça C. P. *o*ingueti 16 Há aind* relat*s de hepatite com aument* dos *íveis de G*T, ALT e *ST deco*rente ao us* de acitre*ina, contu*o o mecanismo *ara o efeito é desconhecido(*2). 3.14 Ant*-hi*ertensivos A *idralazina é u* vasodilatador direto que estimula uma reação i*unológica nos hepatócito*, causando lesão colestát*ca ou granulomatosa no te*ido com aument* p*incipalmen*e **s níveis séricos de bi*irrubin*(19). Ocorre a inter*ç*o de ** metaból*to d* droga co* o citocromo P450 1A*, formando um n*oa*tig**io, r*s*l*a*** na produção d* *uto-an*i*orpos(37). Já a me*aboliz*ção d* metildopa, *n*i-h**e*tensivo a*onista al*a-*d*enér*ico, a*ra*és do s*stema c*tocr**o P4*0 origina um metab**i*o t**ico que esti*ul* uma **aç** autoimune, caus*ndo lesão hep*t*ca * aume*to *o te*po de protrombi*a, ass*m como *o* n*ve*s de bilirru*ina, PAL, ALT e AST(54) . A metildop* ain*a aumenta fals*ment* os níveis de AST e bilirrubina ao *nterf*rir no mé*od* analisador sequencia* mú*tiplo e na reação dia*o, respectiva*ente(27). O propranolol e * carved*l*l, que são beta-bloque*dores, sofrem *e*abol*smo hepático, s*ndo ass** o uso *m p*cientes c*m d*sfun*õ*s he*át*cas deve ser mon*t*ra** através ** tem** de protrombin* e dosage* de **T, AST, GG*, PAL, LD* e bili*rubina, já que esses fármacos podem aumentar os níveis desse* bi*mar***ores h*páticos(55). O propra*o**l ain*a *n*erfere *o mé*odo foto*étrico Jendrassik e Grof, *e*u*ta*do em falso *umento dos níveis de b**irr*b*na(27) . * lesã* hepato*elula* devido ao uso de bloqueado*e* de cana* de cá*cio é assoc*ada * rea*ões *e hipersensi*il*dad* causadas *elos me*ab*litos reativo* dos fármacos de*ta classe, sen** que os níveis *éricos de AST, ALT, GGT, LDH, bilirrubina e tempo de prot**mbina podem estar aumentad*s em d*co*rência do *so desses medic*mentos(19). O u*o de inibidor*s de anidrases carbônicas co*promete * sist*ma de tamponamento san*uíneo ao aumen**r os nívei* sér**os de amôni*, *endo assim esta cla*se é contrai*dica*a a pa*ient*s com lesões h*p*t*cas, *ois *ode piorar o qu*dro(55). *s inibidor*s da enzima co*versor* de angiotensin*, tais c**o captopril, lisinopril e e**la*ril pod*m c*usar c*lestase devido a uma r*ação idiossincrática d*sen*adea*a por se*s metabólitos ativos, aum*nt*n*o *s níveis de ALT, AST, PAL e bilirrubina(*9,56). R*v*sta Saúd* em Fo*o, Teresina, v. 9, n. 2, art. 1, *. 03-28, ma*./ago.2022www4.fsanet.c*m.*r/r**ista Hep*totoxicidad* e Alterações de E**mes Laboratoriai* *e *valiação da Função Hepática por Fárma*os 17 O losa*tana atua como *nibidor de isoe*zi*as do citoc*omo P450, *ompro*etendo s*u **tab*lismo e ocasionan*o le*ões hepáticas c** aumento dos níveis de ALT, A*T e b***rrubi*a(*7) . 3.15 Antiarrítmic*s A qui*idina *e liga a receptores na superfície dos hepatócitos transformando-os em **lulas alvo para a a*ã* de anticor*os. Esta reação d* hi*ers*ns*bilidade le*iona o tec*do hepáti*o, resultan*o em c*lestase e aumen*o dos níveis séricos de GGT e PAL (19,56,58). Já a l*sã* hep*tica proveniente *o us* *e am*odarona ocorr* devi*o inclusões lis*ssoma*s a formadas pelos metab**itos *tivos *o fármaco *os he*atócit*s, resultando em esteato** micro*esicular(20,59,60). O au*ento do* níve*s séric*s de ALT e AST nos pacientes não são *aiores que o quádruplo *o li*ite m*ximo consi*erado *ormal(60). Além disso, a p*ocainamida pode **sen***ear a formação de granulomas devido a *eações de hipe*sensibili*ade p*ovocadas pelos seu* metaból*tos no teci*o *epá*ico. A *osagem de ALT e AST *es*e caso * elevada(19). 3.15 Hipogl*cemian*es A le*ão *epáti*a com aumento sé*i*o de AL* e AST dec*rrent* do uso de bigua*idas, com* * met*ormina, é associada à s*perdosagem, send* que a recu**raçã* aconte** log* apó* a retirada ** fármac*(19,61). Já o ** o de su*fonil**eias pode *ausar lesão h*patocelu*ar ou **lestática a*r*v*s do d*sen*adeamento de reaçõ*s de hipersensibi*idade, em que oco*re elevação dos níveis séricos de PAL e GGT(19). * t*lbutamida aumenta fal*a*ente os níveis de AST por interferir n* méto*o **ali*a*o* se*ue*ci*l múltiplo(27). 3.17 Horm*n*os *ster*ides Os estrógenos comprometem a secr*çã* de ácido biliar e bilirrubina ao in*erferir ** atividade de **ceptores r*s*onsáve*s pelo meta*oli*mo biliar, ca*sando, as*im, es**atose hepá*ica co* aumento *os ní*ei* de AL*, AST e *AL e diminu*ção dos n**eis de *ilirrubina (*9) . Revi*t* Saúde em Foco, Teresi*a, v. *, n. 2, art. 1, *. 03-28, m*i./ago.2022 www*.f*anet.com.br/revis** P. A. *e*lo, B. G. Ro*ha, *. N. *liveira, *. S. Mendonça C. P. Domingu*ti 18 Os antiand**g*neo* *i*rot*rona e *lutami** podem causar hepatites *ulminantes c*m f*lência hepática aguda ou r*ações col*st*ticas. Foi de*cr*ta t*mbém he*atoto*icidade com o uso de fi*ast*rid*, um inib*dor d* 5-alfa-redu*tase, **iliza*o no tra*ament* da ca*v*cie por me*an*smo des*onheci*o(37). Esteroides anabolizantes estã* a*so**a*os com *epatit*s colestá*icas, adenomas hepáticos, carcinomas he*atocelular*s, *n*ios*arcomas e *eliose h**ática. Os principais responsáv*is por est*s e*eitos tóx*cos são os derivad*s 1*- a*qu*lados metil*es**s*erona e noretan*rolona(37). *.18 Tratam*nto do hipertireoi*i*mo A lesã* *epa*ocelul*r deco*re*t* *o uso *e propiltiouracil está a**oci*da à reação idiossin*r*ti*a ou por to*icidade di*e*a, elevando os níveis de AL*, AST e bi*irrubina(62). O metimazol, por sua vez, *ode ca*sar colestase, sendo que * l*são *epática é autol*mitada e com aumen*o dos níve*s de GGT. * *ecanismo do *feit* é d*sconhecido(19). 3.*9 Hipolipemiantes *s *ibrat*s ativam reações imunoa*érgicas que *rovocam lesão he*a*o*elular c** aumento dos *íveis séricos de ALT e *ST. Além disso, *omp*omete o *luxo de á*idos bili*res, *esu*t*ndo em c*le*ocolitía*e. A sobredose *o ác*do nicotíni*o p*de resul*a* em *olestase e *umento dos *í*eis séricos de ALT, AST e bi*irrub*na(1*,63). Já *o caso das estatinas, o m**a*ismo para a lesão hep*t*ce*ul*r é relacionado à for*açã* de epítopos na superfíci* d*s hepatócitos, t*r*ando-o* células alvo para o sistema imune, ele*ando os *íve*s séricos de ALT, AST, PAL, **T * *il*rrubina(19,63). 3.20 Trata**nto da *ota A *eação d* hipe*sens*bili*ade prove*iente do uso de *lopurinol desencadeia um *r*cesso inflamatóri* no tecido hepático, r*sultan*o em he*atit* ag*da com au*en*o *os níveis d* bi*i*rubina, PA*, A*T * AST(64). Revista Saúde em Foco, Te*esina, *. *, n. 2, art. 1, p. *3-28, mai./ago.2022ww**.f*anet.com.b*/*e*is*a Hepatotoxicidade e A*te*açõ*s de Exames La*o**t*riais de Ava**ação da *u*ção Hepática por Fárm*cos 19 3.21 Antirretro*ir*is * lesão he*at*cel*lar co* a*mento do* níve*s séricos de bilir*ubina, AL* e A*T causada pel* ri*onavir *presenta *ecanis*o desco*hec*do(68). Já a hepatotoxicid*de desenc*deada pela n*virapina e abaca*ir ocor*e **vido à r*ação de hiper***si*il*dade nos hepat*cit*s, r*sultando em lesão hep*tocelular com aumen*o dos mesmos bi*ma*cadores he*áticos que o r*tonavir(65). O u*o d* didanosina po*e p*ovocar **t*atose microvesicula* com aume*to d*s **veis de ALT, AST, PAL e GGT atravé* de u* me*anismo des*onhecido(16). 3.22 Age*tes alquilantes A c*clofosfamida, que util*zada no tratamento é de *es*rde*s autoimunes, tal como o lúpu* eritematoso sistêmico, pode *ausar doença ven*-*clusiva hepáti**, *esultando em insuficiência hepátic* com diminuição dos níveis de globulin*s e fatores da coa*ulação e aum*nt* dos *íveis de ALT, A*T, PAL e bilirrubina, a*sim como a daca**azina * o **sulfan(1,37,65). *.*3 *nt**onistas do recept*r H2 A ranitidina d*s*nca*eia *m* reaç*o inflamatória nos d*c*os bi*ia*es, r*sultando *m colestase *cterícia e *om aumento dos níve*s de *LT, AST, GGT e *ilirru*ina(37). Já a cim*tidi*a *nibe as enzimas *o sis*ema citocromo P450, causand* d*sfunção hepática * aumento dos nívei* sérico* de ALT, AS* * **L(6*). 3.24 An**-hist*mínico* Pacientes e* uso de terfenad*na, *e*irizi*a, oxa*o*ida e as*emizol *u* aprese*tam disf*nç*o hep*ti*a devem s*r monit*rados, já que *s fármacos c**a*os au*entam os nívei* de *L*, AST, L*H, PAL e **lirrubina. * mecanis*o d* efeito é desc*n*ec*d*(67). 3.25 A*tide*re*sivos A ag*melatina e os **t***press*vos tric*c***os estimulam i*oformas do cito*romo P450 resp*nsáv*is pel* síntes* de metabo*i*a*ore* l*ntos, * *ue favor*ce o *cúmulo de meta**litos tóx*cos no tecido hepático, podendo des*nvolver hepatites e tumores, oc*r*endo aumento Revista Sa*de ** Foco, Teresin*, v. *, n. 2, art. 1, p. 03-28, mai./ago.2022 www4.fsanet.com.br/revista P. A. Mello, *. G. Rocha, W. N. Ol*v*ira, T. S. Mendo**a C. P. Dom*ngue*i ** sérico, principal*ente, de *es-gama-carb*x* pro*rombina, *om *iminuição do tem*o de *r**r*mbi** * *umento sérico *e *LT, AST, GGT e PAL(68,*9). Deve-se monitor*r o *so da b*p*opiona em pacien*es com insufi*iê**ia hepática devid* ao acúmulo de *ubstâncias t*xicas provenie*tes do metabolis*o do fármaco e *umen*o *os nív*is de ALT, AS*, PAL e bilirrubina(*0). A metaboliza**o d* fluo*etina ocorre atr*vés do citocromo P450, c**tudo o pr*prio fá*maco in*be as enzimas deste sistem*, reduzindo, *ss*m, sua taxa de meta*oliz*ção favorecendo seu acúmu*o *o f***do. A res*osta *ara o efeito é o aume*to *e ALT, AST e PA*(7*). A interferência da fenelz*na no méto*o a**li*a*or sequencial m*l*ip*o *ara dosagem de AST resulta no falso a*mento dest* enzima h**ática(27). 3.26 *nti*métic* O uso d* proclorperazina pode res*ltar em *ol*stase crônica com a*mento sérico de A*T, ALT, GGT e bilirrubina, in*uzindo, assim, a icterícia. O me*a*ismo do efeito é des*o*he*ido(72) . *.27 Antiespasmódico O bac*ofeno aumenta os ní*e*s sér*c*s de ALT, AST e PA* através *e mecan*smo de*c*nhecido(73) . 3.28 *ns*o*ític*s Os benzodiaze*íni*os, como o alp*azolam, *o*rem bio*ra*sf*rmação por *e*ções o*i*a*ivas * não o*idati*as me*iadas por enzim*s do c*toc*omo P450 * o us * prolo*gado *ode **brecarreg*r * fígado e causar lesão he*ática com aum**to dos nív*is de bilir*ub*na, ALT e AST(74). 3.*9 *rata*ent* de anemias O su*fato ferro*o *ument* fal**men*e os níveis séricos de bili**ubina por *e*an*smo desconh*cido. Portan*o, a *n**ise do* exam*s de pacientes *ue administram fármaco dev* o ser cau*elosa(50). Revista Saúde em Foco, Ter*sin*, v. 9, n. 2, art. 1, p. 03-28, ma*./ago.20**www*.*sanet.com.br/revista Hepatoto*icid*de e Alterações de Exam*s *aboratori*is de *va*iação da *u*ção Hepáti*a p*r Fár*acos *1 *.*0 Vita**nas Por ser um agente *edu*or, o ácido ascór*ico (vitamina C) interf*re em reações de oxi*redução pa*a a do*age* de bi*irrubin*, princ*pal*ent*, em métodos co*orim**rico*, res*ltando em *als*-*egativo. Além disso, pod* interferi* nas *eaçõe* par* d*sa*em a de ALT, AS*, PAL e LDH ta*bém re*ultan*o em falso-negativo(76). *.31 A*tiparkinsoniano O uso de *ev*dopa *od* elevar *s níve*s sé*ic** de bilirrubina, LDH, PAL, ALT * AST at*a*é* de mecanism* desconhecido(77). Al*m disso, in *itro, o fárm*co int**fere n* reaç*o diazo p*ra *osagem d* bilir*ub*** e no mét*do ana*isador sequ*ncial múltiplo para d*sagem *e AST, aument*ndo falsame*te seus níveis(27). 3.32 Tratamen*o de *ntoxicação por c*aneto O mét*do diazo pa*a a dosagem de *ilirrubina en*olve *cido sul*anílico e nitrito de s*dio, *endo que *itrito de sódio é utilizado no tratam*nto de intoxicação po* *ia*et*. Dess* forma, o excesso do composto inte*fere na *o*agem de bil*rrubina, podendo resultar *m *also- negativo ou em valores fals*men*e di*inuído*(44). 3.33 Anal*ésico l*cal d* *rato urinário O us* de fena*opiridin* pode inte*f*ri* *a reaçã* *ia*o, res*ltando e* valores falsamente au*e*tados d* bilirrubina(44). 3.34 *uplementos alimentares A dosa*em *e bilirrubina total através d* reação de Van d*n Bergh util*za * revel*dor de benzoato de cafeína, a *im de *ue h*ja r*ação entre a *ilirrubina não conjugada e o reag*nte di*zo. Por*anto, al*a* conc*ntrações de cafe*na n* *mos*ra in*erferem na r*aç*o, re*ultando em valore* de bilirrubi*a t*tal falsame*te d*min*ídos(77). Já a tirosina res*lta em *also au*e*to *e bilirrubina devido à sua *nter*e*ênc*a n* reação *iazo(*7). 3.35 Tratamen*o para irritação dos olhos **vista **úd* em Foc*, Teresina, v. 9, n. 2, art. 1, p. 03-28, mai./ago.2022 ww*4.fsan*t.c*m.br/revis*a P. A. Mello, B. G. R*cha, W. N. Ol*veira, T. S. *e*do*ça *. P. Domingueti 22 * dextra** interfere *o tes** colorimétrico b*s*ado na **ação diazo, aum*ntando fal*ame*te os nív*is de bilirrubina na amostra(27). *.36 Broncodilatad*r O is*prot**en*l aum**ta *alsamente os ní*eis de bilirru*ina. Co*tu*o, sua inte**er*ncia é *a *éc*ica *o analisador sequencial múltiplo, onde o f*rmaco alt*ra o gr*u de *rrast* do *quipamento e, *onseque*temente, interfere n* dosagem *o analito *e in*eresse(27). * pr*sença de teofilina na a*ostra também pode int*rf*rir na rea*ão diazo e aumentar fals*ment* os nív*is de **lirrubina(*7). 3.37 Descongestion*nte na*al O cloreto de sódio *ni** a reação di*zo, resultand*, assim, em falsa **minuiçã* dos níveis *e bilirrubina(27). 4 CONSIDERAÇÕES FIN*IS Vári*s fármacos são hepa*otó*icos e po*em causar como rea*ão adv*rsa o dese*volviment* d* hepati*e *edic**entosa hepatocelul*r, *olestática o* mista. Além dest* int*r*erên*ia in vivo, div*rsos fármac*s pod*m interferir *n vit*o na dos*gem dos biomarcadores de avaliaçã* d* f*nção hep*tica, *e*d* *mpo*tan** que o* profissi**ais da área da sa*de te*ham conhecim*nto sobre os possíveis *nterferentes. O hist*rico terap*utic* do paciente deve ser leva*o e* cons*d**ação na *va**aç*o dos resultados dos t*st*s e estratég*as podem ser utilizada* a **m de evitar e*ros *e *nterpretação, ta*s com* questi*nários s*bre o histór*co farmacológi*o *o **cie*t*. Este* questioná*ios *odem *uxili*r na ide*t*ficaç*o *e i*terf*rentes in vivo, uma vez q*e os i n vitro sã* mais cont*oláve*s por *e referire* às metod*lo***s. Além diss*, o uso *e al*u*s fármacos *o**ncialmente he*ato*óxicos deve ser r*alizado com cautela por pacientes *ue possue* **sf*nção hepát*ca, sen*o necessário em **guns caso* o ajuste *a d*se do med*came*to *u * suspe**ão do uso. *evist* S*úde em Fo*o, Te*esina, v. 9, n. 2, ar*. 1, p. *3-28, mai./ago.20*2*w*4.fsanet.com.br/revista Hepatot*xic*dad* e *lterações de Exam*s Laborator*ais de Av*liação da Funç*o *e*áti*a po* F*r*acos 23 REFERÊNCIAS AL*EIDA, A. *, *A*I*TA, A. P, R***EL T. L.V. 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N. Oli*eira, T. S. Mendonça C. P. Dom*ngueti 2* C**tribuição d** A*t*res P. A. Me*l* *. G. R*cha W. N. Oliveira T. *. Mendonça *. P. *o*ingueti 1) conce*ção e p*anej*mento. X X 2) an*lise e interpretação dos dados. * X X X X *) elabora*ão do rascu*ho ou na revis*o crítica do cont*údo. * * X X X 4) participação *a apr*va*ão da versã* fin*l do manuscrit*. * X X X X Revista Saúde em Foco, *er*s*na, v. 9, n. 2, art. 1, p. 0*-28, **i./a*o.2022www4.fsanet.c*m.*r/revista